Синтез серотонина. Серотонин образуется из аминокислоты триптофана путём её последовательного 5-гидроксилирования ферментом 5-триптофангидроксилазой в результате чего получается 5-гидрокситриптофан (5-ГТ) и затем декарбоксилирования получившегося 5-гидрокситриптофана ферментом триптофандекарбоксилазой. 5-триптофангидроксилаза синтезируется только в соме серотонинергических нейронов, гидроксилирование происходит в присутствии ионов железа и кофактора птеридина. Метаболизм и катаболизм серотонина. Под действием моноаминооксидазы (МАО) серотонин превращается в 5-гидроксииндолальдегид, который, в свою очередь, может обратимо превращаться в 5-гидрокситриптофол под действием алкогольдегидрогеназы. Необратимо 5-гидроксииндолальдегид под действием ацетальдегиддегидрогеназы превращается в 5-гидроксииндолуксусную кислоту, которая затем выводится с мочой и калом. Серотонин является предшественником мелатонина, образующегося в эпифизе. Также, превращаясь с помощью МАО в 5-гидроксииндол-3-ацетальдегид, он может под действием альдегидредуктазы превратиться в триптофол, а под действием ацетальдегидрогеназы-2 - в оксииндолуксусную кислоту (5-HIAA). Серотонин может принимать участие в формировании эндогенных опиатов, вступая в реакцию с ацетальдегидом с образованием гармалола. В основе функционирования серотонинергической системы лежит выделение серотонина, или 5-гидрокситриптамина (5-hydroxytriptamine, 5-HT) в синаптическую щель. В последней он частично инактивируется и частично захватывается обратно пресинаптической терминалью. Именно на эти процессы влияют антидепрессанты последней генерации, которые получили название ингибиторов обратного захвата серотонина. Рецепторы серотонина представлены как метаботропными, так и ионотропными. Всего насчитывается семь типов таких рецепторов, 5-HT 1-7, причем 5-НТ 3 ионотропные, остальные - метаботропные, семидоменные, G-белок-сцепленные: 5-HT 1 тип, насчитывающий несколько подтипов: 1А-E, которые могут быть как пре- так и постсинаптическими, подавляет аденилатциклазу; 5-НТ 4 и 7 - стимулируют аденилатциклазу; 5-HT 2, насчитывающий несколько подтипов: 2А-C, которые могут быть только постсинаптическими, активирует инозитолтрифосфат; 5-HT 5A подтип также подавляет аденилатциклазу. Краткая информация о серотониновых рецепторах, их распределении, внутриклеточных механизмах действия, функциях: подтип 5-НТ1А: локализация - ядро шва; эффекторная система - ингибирование аденилатциклазы; функция – ауторецептор; 5-НТ1B: черная субстанция - ингибирование аденилатциклазы – ауторецептор; 5-НТ1D: сосуды головного мозга - ингибирование аденилатциклазы - суживание сосудов; 5-НТ1E: кора, полосатое тело - ингибирование аденилатциклазы; 5-НТ1F: головной мозг, периферия - ингибирование аденилатциклазы; 5-НТ2А: тромбоциты, гладкие мышцы, кора - активация фосфолипазы С - агрегация тромбоцитов, сокращение мышц, нейрональное возбуждение; 5-НТ2В: дно желудка - активация фосфолипазы С – сокращение; 5-НТ2С: хориоидное сплетение - активация фосфолипазы С; 5-НТ3: периферические рецепторы - ионный механизм (образование каналов – увеличение проницаемости натрия и калия) - нейрональное возбуждение, высвобождение сротонина; 5-НТ4: гиппокамп, желудочнокишечный тракт - активация аденилатциклазы - нейрональное возбуждение, высвобождение ацетилхолина. Структура серотонина имеет сходство со структурой психоактивного вещества ЛСД. ЛСД действует как агонист некоторых 5-HT рецепторов и ингибирует обратный захват серотонина, увеличивая его содержание. Нейроны, являющиеся источником путей серотонинергической системы, находятся рассеянно в коре головного мозга и в агломерированном виде в переднем (ростральном) и заднем (каудальном) ядрах шва мозгового ствола (по данным A. Dahlstrom и K. Fuxe клетки серотонинергической системы сгруппированы в стволе мозга в 9 ядрах, обозначенных авторами В1-В9 в соответствии с их расположением; большинство из них совпадают с медиально расположенным ядром шва; нервные волокна, выходящие из ядер шва, могут быть условно разделены на восходящие и нисходящие). Эти ядра относятся к филогенетически древним, вероятно очень важным для выживания структурам. Они образуют группы клеток, расположенные от передней части мезенцефалона до нижних отделов продолговатого мозга. Отростки этих клеток широко разветвлены и проецируются на большие области коры переднего мозга, его желудочковую поверхность, мозжечок, спинной мозг и образования лимбической системы. Помимо коры и ствола головного мозга нейроны серотонинергической системы концентрируется в некоторых подкорковых образованиях: хвостатое ядро, скорлупа чечевичного ядра, переднее и медиальное ядра зрительного бугра, промежуточном мозге, обонятельном мозге и ряде структур, связанных с ретикулярной активирующей системой, в коре больших полушарий, амигдале и гипоталамусе. В коре лимбической области серотонина значительно больше, чем в неокортексе. В ядрах шва серотонинергические нейроны локализуются вместе с нейронами другой химической принадлежности (ГАМКергическими, выделяющими субстанцию P, энкефалиновыми и др.). Клеточные эффекты серотонина разнообразны, но в основном имеют ингибиторный, тормозной характер. Функция рецепторов включает как прямую регуляцию ионных каналов, так и многоступенчатую, связанную с G-белками и ферментами, их регуляцию. Фактически в мозге содержится 1%-2% всего серотонина, имеющегося в организме млекопитающих, а подавляющая его часть обнаруживается в экстраневральных структурах, что затрудняет использование показателей метаболизма серотонина для оценки состояния нервной системы. Весь метаболический оборот серотонина в нервной ткани существенно зависит от активного транспорта в мозг триптофана и связан с функциями триптофангидроксилазы, декарбоксилазы ароматических аминокислот и моноаминоксидазы (МАО), основным конечным метаболитом серотонина является 5-гидроксииндолуксусная кислота (5-ГИУК). Участие серотонина в деятельности центральной нервной системы многообразно. Это прежде всего обусловлено тем, что оно сопровождается изменениями метаболизма в сторону снижения потребления мозгом глюкозы, поглощения кислорода, лактатов и неорганических фосфатов, а также нарушением соотношения натрия и калия. Установлено возбуждающее действие серотонина на парасимпатический отдел ствола головного мозга и лимбической зоны коры. Он активирует бульбарный отдел ретикулярной формации, но тормозит передачу импульсов через зрительный бугор, мозолистое тело и синапсы коры больших полушарий головного мозга. Кроме того, имеются свидетельства влияния серотонинергической системы мозга на возбудимость вазомоторных и терморегулирующих центров, а также рвотного центра. Согласно современным представлениям, серотонин играет основную роль в регуляции настроения. С нарушением функции серотонинергической системы связывают развитие психических нарушений, проявляющихся депрессией и тревогой. Избыток серотонина обычно вызывает панику, недостаток вызывает депрессию. Дефицит моноаминов, к каковым относится серотонин, способен приводить к нарушению синаптической передачи в нейронах лимбической системы и формировать депрессивные состояния, протекающие в виде разнообразных клинически очерченных синдромов. Биохимические исследования позволили понять, почему ряд пищевых продуктов может служить своеобразным лекарством от депрессии. При эмоциогенном пищевом поведении, когда пациенты едят для того, чтобы улучшить настроение, уменьшить тоску и апатию, они предпочитают легкоусвояемую углеводную пищу. Повышение поступления углеводов приводит к гипергликемии и вслед за ней к гиперинсулинемии. В состоянии гиперинсулинемии изменяется проницаемость гематоэнцефалического барьера для аминокислоты триптофана - предшественника серотонина, следовательно, увеличивается синтез последнего в центральной нервной системе. Прием пищи может являться своеобразным модулятором уровня серотонина в центральной нервной системе - повышение его синтеза, связанное с поглощением углеводной пищи, приводит одновременно к усилению чувства насыщения и к уменьшению депрессивных проявлений. Тем самым было наглядно показано: булимия и депрессия имеют общий биохимический патогенетический механизм - дефицит серотонина. Серотонинергическая система имеет отношение к различным видам социального поведения (пищевого, полового, агрессивного) и эмоциям. Нейроэндокринные ритмы, настроение, сон, аппетит и когнитивные функции модулируются серотониновой системой среднего мозга. Серотониновая система другой части мозга – префронтальной коры – нарушается при различных видах асоциального поведения (ауто- и экстероагрессия, убийство). Считается, что истощение серотониновой системы префронтальной коры обуславливает поведенческую расторможенность. Изучение содержания серотонина в крови показало более широкие границы колебания его содержания у больных шизофренией по сравнению с другими больными и с психически здоровыми лицами. Серотонинергическая система и суицид. Во многих исследованиях было также продемонстрировано снижение в ткани мозга самоубийц уровня 5-гидроксииндолуксусной кислоты. Это послужило основанием для гипотезы, согласно которой торможение метаболического оборота серотонина в некоторых отделах мозга, в частности, в стволовых структурах и префронтальной коре, является одним из нейробиологических механизмов формирования суицидального поведения. На сегодняшний день серотониновая система наиболее изучена с этих позиций, и все авторы сходятся в том, что дефицит серотонинергической медиации является важным механизмом суицидального поведения. У жертв суицида и у лиц с высоким риском суицида, вероятнее всего, имеет место локальное снижение серотониновой медиации, сопровождающееся повышением активности соответствующих постсинаптических рецепторов. Одним из важных подтверждений этой точки зрения является эффективность антидепрессантов - блокаторов обратного захвата серотонина при депрессиях с суицидальными попытками. Серотонинергическая система и боль. Существенное значение придается серотонину в деятельности антиноцицептивной системы, центральной регуляции болевой чувствительности. Снижение его содержания приводит к ослаблению анальгетического эффекта, понижению болевых порогов, большей частоте развития болевых синдромов. От содержания серотонина в ЦНС зависит и степень выраженности болеутоляющего действия морфина и других наркотических анальгетиков. Полагают также, что анальгетическое действие серотонина может опосредоваться эндогенными опиатами, поскольку он способствует высвобождению бета-эндорфина из клеток передней доли гипофиза. Местное (например, внутримышечное) введение экзогенного серотонина вызывает сильную боль в месте введения. Предположительно серотонин наряду с гистамином и простагландинами, раздражая рецепторы в тканях, играет роль в возникновении болевой импульсации из места повреждения или воспаления. Серотонинергическая система и половое поведение. Серотонинергическая система мозга участвует в регуляции сексуального поведения. Установлено, что повышение уровня серотонина в мозге сопровождается угнетением половой активности, а снижение его содержания ведет к ее повышению. Влияние серотонина на функции некоторых эндокринных желез обусловлено, по-видимому, не только его прямым действием, но и центральными механизмами, так как в подбугорной области мозга обнаружены терминали серотонинергических нейронов, стимуляция которых сопровождается усилением выделения кортиколиберина и соматотропного гормона. Важным является и то обстоятельство, что серотонин стимулирует секрецию адреналина и норадреналина в мозговой части надпочечников. Вероятнее всего это осуществляется также через гипоталамо-гипофизарную систему. Расстройство цикла сон - бодрствование при депрессии связано также с дисметаболизмом серотонина. Он регулирует дельта-сон, инициирует фазу быстрого сна. Нарушения сна могут быть как основной (иногда единственной) жалобой, маскирующей депрессию, так и одной из многих. Это особенно отчетливо видно на примере так н