Ожирение в настоящее время является одним из наиболее распространенных хронических заболеваний. Эпидемиологические исследования свидетельствуют о стремительном росте числа больных ожирением во всех странах. Ожирением (ИМТ > 30) страдают от 9 до 30% взрослого населения развитых стран мира. Наряду со столь высокой распространенностью ожирение является одной из основных причин ранней инвалидизации и летальности больных трудоспособного возраста. Ожирение является гетерогенным заболеванием. Несомненно, избыточное накопление жировой ткани в организме не всегда приводит к развитию тяжелых сопутствующих осложнений. Но доказано, что у больных с избыточным отложением жира преимущественно в абдоминальной области имеется высокий риск развития дислипидемии и других метаболических нарушений, которые приводят к развитию сахарного диабета 2 типа, артериальной гипертензии и атеросклероза. ЭТИОЛОГИЯ, ПАТОГЕНЕЗ, КЛИНИЧЕСКАЯ КАРТИНА МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИЕДРОМА В основе всех проявлений метаболического синдрома лежит первичная инсулинорезистентность и сопутствующая системная гиперинсулинемия. Инсулинорезистентность - это снижение реакции инсулинчувствительных тканей на инсулин при его достаточной концентрации; ее этиопатогенетическими факторами являются: мутации генов субстрата инсулинового рецептора (СИР-1), гликогенсинтетазы, гормончувствительной липазы, b3-адренорецепторов, фактора некроза опухолей-a, разобщающего протеина (UCP-1); молекулярные дефекты белков, передающих сигналы инсулина; нейрогормональные нарушения, сопутствующие абдоминальному ожирению (до настоящего времени окончательно не изучены все возможные причины и механизмы развития инсулинорезистентности при абдоминальном ожирении); повышенная активность симпатической нервной системы. Гиперинсулинемия является: нормальной (компенсаторной) реакцией необходимой для преодоления инсулинорезистентности и поддержания нормального транспорта глюкозы в клетки; патологической реакцией способствующей возникновению и развитию метаболических, гемодинамических и органных нарушений, приводящих в конечном итоге к развитию СД 2 типа, ИБС и других проявлений атеросклероза. Применение компьютерной и магнитно-резонансной томографии позволили изучить топографию жировой ткани в абдоминальной области и разделить ее на висцеральную (интраабдоминальную) и подкожную. Как выяснилось, помимо различной топографической принадлежности висцеральная и подкожная жировая ткани обладают различными биохимическими и физиологическими свойствами. Инсулинорезистентность и гиперинсулинемия в первую очередь способствуют отложению жира преимущественно в висцеральной области, усугубляя тем самым уже существующее висцерально-абдоминальное ожирение, которое непосредственно или опосредованно способствует усилению инсулинорезистентности и метаболических нарушений, в виде конкретных клинических проявлений (см. далее по тексту). !!! экспериментальные и клинические исследования показали прямую зависимость между степенью развития абдоминально-висцеральной жировой ткани и выраженностью инсулинорезистентности Рассмотрим механизмы, определяющие взаимосвязь абдоминального ожирения и инсулинорезистентности с гиперинсулинемией. Висцеральная жировая ткань, в отличие от жировой ткани другой локализации, богаче иннервирована, имеет более широкую сеть капилляров и непосредственно сообщается с портальной системой. Висцеральные адипоциты имеют высокую плотность b-адренорецепторов (особенно b3-типа), кортикостероидных и андрогенных рецепторов и относительно низкую a2-адренорецепторов и рецепторов к инсулину. Эти особенности определяют высокую чувствительность висцеральной жировой ткани к липолитическому действию катехоламинов и низкую чувствительность висцеральной жировой ткани к антилиполитическому действию инсулина (особенно в постпрандиальный период), обеспечивая хорошую восприимчивость к гормональным изменениям, часто сопровождающим абдоминальное ожирение: повышение кортизола, повышение тестостерона и андростендиона у женщин, снижение прогестерона, снижение тестостерона у мужчин, снижение соматотропного гормона, повышение инсулина, повышение норадреналина. (1) Интенсивный липолиз в висцеральных адипоцитах приводит к выделению большого количества свободных жирных кислот, преимущественно в портальную циркуляцию и печень. В печени свободные жирные кислоты препятствуют связыванию инсулина гепатоцитами, обусловливая развитие инсулинорезистентности на уровне печени, снижение экстракции инсулина печенью и развитие системной гиперинсулинемии. Свободные жирные кислоты также являются субстратом для синтеза триглицеридов, тем самым приводя к развитию гипертриглицеридемии. (2) Свободные жирные кислоты также подавляют тормозящее действие инсулина на глюконеогенез, способствуя увеличению продукции глюкозы печенью. В мышечной ткани, согласно гипотезе Randle, свободные жирные кислоты, конкурируя с субстратом в цикле глюкоза жирные кислоты, препятствуют утилизации глюкозы миоцитами, что также способствует развитию гипергликемии и компенсаторной гиперинсулинемии. (3) Как показали исследования последних лет, жировая ткань обладает ауто-, пара- и эндокринной функцией и секретирует большое количество веществ, обладающих различными биологическими эффектами, которые могут вызвать развитие сопутствующих ожирению осложнений, в том числе и инсулинорезистентности. Наиболее изученными на сегодняшний день являются: фактор некроза опухоли-a (ФНО-a), лептин. ФНО-a многие исследователи рассматривают как медиатор инсулинорезистентности при ожирении. Экспрессия ФНО-a более всего выражена в адипоцитах висцеральной жировой ткани. ФНО-a снижает активность тирозинкиназы инсулинового рецептора и фосфорилирование тирозина субстрата инсулинового рецептора, а также тормозит экспрессию внутриклеточных переносчиков глюкозы ГЛЮТ-4 в мышечной и жировой ткани. Лептин, секретируемый преимущественно адипоцитами, осуществляет свое действие на уровне гипоталамуса, регулируя пищевое поведение и активность симпатической нервной системы, а также ряд нейроэндокринных функций. В печени лептин может тормозить действие инсулина на глюконеогенез, путем влияния на активность фосфоэнолпируваткарбоксикиназы фермента, ограничивающего скорость глюконеогенез. Также лептин может оказывать тормозящее влияние на фосфорилирование тирозина субстрата инсулинового рецептора (ИРС-1) в мышечной ткани. В жировой ткани лептин может подавлять стимулированный инсулином транспорт глюкозы (аутокринное действие). Показана не зависящая от ИМТ положительная корреляция между продукцией лептина, гиперинсулинемией и инсулинорезистентностью.. (4) Из внешних факторов, неблагоприятно влияющих на чувствительность тканей к инсулину, наибольшее значение имеют гиподинамия и избыточное потребление жира. Гиподинамия сопровождается снижением транслокации транспортеров глюкозы (ГЛЮТ-4) в мышечных клетках. По оценкам Reaven G., у 25% лиц, ведущих малоподвижный образ жизни, можно обнаружить инсулинорезистентность. Избыточное потребление животных жиров, содержащих насыщенные жирные кислоты, приводит к структурным изменениям фосфолипидов мембран клеток и нарушению экспрессии генов, контролирующих проведение инсулинового сигнала внутрь клетки, т.е. к развитию инсулинорезистентности. В условиях инсулинорезистентности происходит изменение активности липопротеинлипазы и печеночной триглицеридлипазы, приводящее к увеличению синтеза и секреции ЛОНП, нарушению их элиминации. Происходит увеличение уровня липопротеидов, богатых триглицеридами, концентрации плотных малых частиц ЛНП и снижение холестерина ЛВП, повышение синтеза и секреции аполипопротеина-В. В нарушении метаболизма липидов при абдоминальном ожирении большое значение имеет повышение постпрандиального уровня свободных жирных кислот и триглицеридов. Если в норме инсулин угнетает высвобождение свободных жирных кислот из жировых депо после приема пищи, то в условиях инсулинорезистентности этого торможения не происходит, что и приводит к увеличению уровня свободных жирных кислот в постпрандиальный период. Снижается также тормозящее действие инсулина на высвобождение ЛОНП в печени, вследствие чего нарушается баланс между ЛОНП, поступающими из кишечника, и ЛОНП, высвобождающимися из печени. Нарушения липидного обмена, в свою очередь, усиливают состояние инсулинорезистентности. Так, к примеру, высокий уровень ЛНП способствует снижению числа инсулиновых рецепторов. Инсулинорезистентность и вызванная ею компенсаторная гиперинсулинемия лежит в основе патогенеза артериальной гипертензии (АГ) при метаболическом синдроме. Основными механизмами, приводящими к повышению артериального давления (АД) при метаболическом синдроме, являются гиперволемия, обусловленная повышенной реабсорбцией натрия в проксимальных канальцах почек и вызывающая повышение сердечного выброса; активация симпатической нервной системы, также вызывающая рост сердечного выброса и приводящая к спазму периферических сосудов и повышению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС). Под воздействием инсулина происходит повышение выработки эндотелием вазоконстрикторных биологически активных веществ – эндотелина, тромбоксана А2 и снижение секреции таких мощных вазодилататоров, как простациклин и оксид азота. Кроме того, в последнее время обсуждается еще одна теория патогенеза АГ при ожирении, согласно которой рост АД обусловлен повышением уровня лептина у этих больных, который регулирует чувство насыщения на уровне дугообразного ядра гипоталамуса, тесно связанного с паравентрикулярным ядром, стимуляция которого в свою очередь приводит к активации симпатической нервной системы. Кроме того, следует иметь в виду, что при дислипидемии, которая имеется у пациентов с метаболическим синдромом, могут возникать атеросклеротические изменения почечных артерий, приводящие к развитию реноваскулярной АГ. Таким образом, основными проявлениями метаболического синдрома являются: абдоминально-висцеральное ожирение, инсулинорезистентность и гиперинсулинемия, дислипидемия (липидная триада), артериальная гипертония, нарушение толерантности к глюкозе (или сахарный диабет 2 типа), ранний атеросклероз (или ИБС), нарушения гемостаза, гиперурикемия и подагра, микроальбуминурия, гиперандрогения. Характеристика дислипидемии при абдоминально-висцеральном ожирении: повышение уровня свободных жирных кислот (СЖК), гипертриглицеридемия, снижение холестерина ЛПВП, повышение холестерина ЛПНП, увеличение содержания мелких плотных частиц ЛПНП, повышение уровня аполипротеина В, увеличением соотношения холестерин ЛПНП/ холестерин ЛПВП, выраженный постпрандиальный подъем уровня липопротеинов, богатых триглицеридами. Наиболее частым вариантом дислипидемии при метаболическом синдроме является липидная триада: (1) сочетание гипертриглицеридемии, (2) низкого уровня холестерина ЛПВП и (3) повышения фракции мелких плотных частиц ЛПНП. ДИАГНОСТИЧЕСКИЕ КРИТЕРИИ МЕТАБОЛИЧЕСКОГО СИНДРОМА Под метаболическим синдромом понимают сочетание по крайней мере двух из пяти следующих изменений (по предложению Arnesen H.,1992): резистентность к инсулину со сниженной толерантностью к углеводам и гиперинсулинемией; дислипопротеидемия с гипертриглицеридемией и сниженным уровнем холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС ЛПВП); склонность к тромбообразованию в связи с увеличенной активностью VII фактора свертывания крови (проконвертина) и повышением в плазме крови уровня ингибитора активатора плазминогена (ИАП-1); АГ при повышенной активности симпатической нервной системы; общее ожирение с повышенной секрецией свободных жирных кислот в портальную вену. Метаболический синдром ориентировочно можно диагностировать при наличии не менее трёх следующих симптомов: объём талии: более 88 см у женщин и 102 см у мужчин; артериальное давление: равно или более 130/85 мм рт. ст.; сахар крови натощак: равно или более 6,1 ммоль/л; повышение уровня триглицеридов крови: равно или более 1.7 ммоль; снижение уровня липопротеидов высокой плотности: менее