При депрессии имеет значении расстройства циркадного ритма. Не подлежит сомнению, что распорядок активности необходим для здоровья. Психологические, поведенческие, физиологические и гормональные ритмы подчиняются специфическому и функциональному ритму (регулируемому или синхронизируемому), который соотносится со сном и циклом день-ночь. Расстройства ритма имеют свои клинические корреляты. Циклические закономерности аффективных расстройств хорошо известны с древнейших времен. Клинические наблюдения Клинические наблюдения свидетельствуют: о периодичности аффективных расстройств (от сезонных обострений до 48-часовых быстрых циклов) суточные колебания в тяжести симптоматики, ранние утренние пробуждения и расстройства сна относятся к классическим симптомам депрессии, связывающим ее с функцией циркадианного ритма многие ритмы, такие как вариации температуры тела, концентраций кортизола, метаболизма моноаминов, изменяются у больных с депрессией: фазное смещение (более раннее) цикла сон-бодрствование, снижение амплитуды и/или повседневные вариации в их синхронизации в зависимости от социальных факторов. Однако нарушения ритмичности могут быть как причиной, так и следствием аффективного расстройства. И в том и в другом случае они могут независимо отражать патологические изменения в третьей системе, такой как психомоторная активность. Отчетливая лабильность может быть вызвана исключительно утратой адекватной обратной связи с циркадианной системой (например, редукция активности). Более того, расстройства сна обнаруживают крайне сложные связи с депрессивным заболеванием. Эти клинические наблюдения поддаются формализации в аспекте физиологии циркадианных ритмов и сна. Нейробиология циркадианных ритмов Циркадианные ритмы генерируются главным водителем этих ритмов, расположенным в супрахиазматических ядрах (СХЯ) в переднем гипоталамусе. Индивидуальная генетически обусловленная предрасположенность к эндогенной периодичности несколько отличается от 24 ч (обычно дольше) и требует ежедневной 24-часовой синхронизации с помощью экзогенных факторов, управляющих биологическими часами живого организма - синхронизаторами (водители ритмов), которые представляют собой регулярно повторяющиеся стимулы окружающей среды. Свет является главным синхронизатором для СХЯ, который передается с помощью особых фоторецепторов ганглиозных клеток сетчатки. Этот невизуальный и не формирующий зрительных образов нервный путь, проходящий через ретиногипоталамический тракт, подсчитывает количество фотонов, особенно в закатное и рассветное время, и активно управляется вторыми часами в глазах. Непрямой зрительный путь достигает СХЯ через межколеновидный листок латерального коленовидного комплекса. Исходящий из ядра шва серотонинергический путь передает несветовые импульсы в СХЯ и, вероятно, играет важную роль при депрессии, так как в этих ядрах выявляются самые высокие концентрации серотонина (5-HT) в головном мозге. Важный исходящий путь ведет из СХЯ к паравентрикулярному ядру (ПВЯ) и далее, через мультисинаптические пути, к эпифизу, в котором происходит синтез мелатонина. Эпифиз синтезирует мелатонин в ночное время и не продуцирует его в течение всего дня. Мелатонин передает ночной сигнал телу путем ночной продукции этого гормона ("в пределах дня"). Показано, что появление мелатонина в крови ранним вечером является наиболее надежным биологическим маркером циркадианного ритма (образцы, полученные в условиях тусклого света). ПВЯ также является участком синтеза кортикотропин-рилизинг-фактора (кортиколиберина), т. е. является отделом гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой (ГГН) системы. Снижение ритма кортизола обеспечивает надежный сигнал от часов СХЯ (тогда как максимальный уровень определяется средовыми факторами). Стимулы синхронизаторов, из которых наиболее важным является свет, могут смещать фазу и, следовательно, регулировать активность СХЯ. Свет в первой половине ночи вызывает отсрочку фазы, тогда как свет во второй половине ночи (после того как температура тела достигает минимального уровня) провоцирует более раннее начало фазы. Назначение экзогенного мелатонина вызывает почти противоположный эффект смещения фаз под влиянием света. Другие несветовые синхронизаторы (физические нагрузки; возможно, сон или темнота; пищевые продукты) изучены в меньшей степени и, вероятно, являются более слабыми стимулами в сравнении со светом. Социальные синхронизаторы (работа, социальные требования или нормы, межличностные отношения) могут оказывать как прямое, так и опосредованное влияние на СХЯ, так как они определяют время приема пищи, сна, физических нагрузок и воздействия дневного света. Эти социальные факторы также могут вызывать нарушения циркадианных ритмов. Некоторые из психосоциальных факторов развития депрессии, такие как события в жизни, хронический стресс или недостаточно эффективные системы социальной помощи, также могут действовать как факторы, вызывающие нарушения циркадианных ритмов. Часы повсюду Концепция главного водителя ритма необходимо дополнить концепцией периферических часов, имеющихся в каждом органе и, возможно, в каждой клетке организма. Каждый орган имеет свой собственный и специфично отрегулированный циркадианный ритм (частота сердечных сокращений, метаболизм в печени, почечный транспорт) и генную экспрессию. В нормальном состоянии роль синхронизатора всех ритмов выполняет СХЯ. Сигнал из СХЯ трансформируется, преимущественно в ПВЯ, в гормональный или вегетативный сигнал для периферических органов. Висцеральная, сенсорная и гормональная информация передается по системе обратной связи в гипоталамус, способствуя тонкой настройке для синхронизации времени суток внешнего цикла день-ночь с метаболической информацией, поступающей изнутри организма. Фаза каждого ритма может корректироваться различными реакциями циркадианных часов данной ткани в ответ на сигналы от СХЯ или окружающей среды. Такая система способна эффективно адаптироваться к малейшим и постепенным изменениям входящего сигнала (например, сезонные изменения светового дня), но также предрасположена к транзиторным и тяжелым нарушениям, если изменения фазы такого сигнала прерываются или чрезмерно увеличиваются (что наиболее отчетливо наблюдается при путешествии с быстрой сменой часовых поясов или изменении режима работы). Эта система может нарушаться при аффективных расстройствах. Рассмотрим вегетативные симптомы, которые считаются составной частью депрессивного синдрома и часто выступают как предшественники депрессии. Если сон утрачивает точное соответствие внутренним или внешним часам, если увеличивается количество потребляемой пищи или происходит инверсия поведения, в связи с которой снижается моторная активность и сокращается длительность действия естественного света (а также ограничиваются социальные контакты), не удивительно, что подобные изменения в поведении оказывают влияние на разные часы, в той или иной степени смещая их время относительно друг друга и относительно цикла день-ночь. Такой временной беспорядок может вызвать внутреннюю стрессовую реакцию. С позиции концепции о едином результирующем нейроэндокринном факторе депрессии - гиперактивности системы ГГН - можно говорить о важности этой регулирующей системы в отношении как физиологических, так и психических функций. Гены часов, гены сна Индивидуальные предпочтения во времени цикла сон-бодрствование (хронотип, т.е. "жаворонки" или "совы") определяются генами часов, 10 из которых уже клонированы на сегодняшний день. Индивидуальная продолжительность сна и бодрствования (долго спящие против мало спящих) также, по всей видимости, запрограммирована в определенных генах сна. Поскольку время сна имеет достаточно большое значение для настроения, эти генетические факторы могут играть важную роль в хронобиологической уязвимости при депрессии - несоответствие или недостаточное соответствие внутренней фазы по отношению к фазе внешней среды повышает предрасположенность к депрессивному изменению настроения. Несмотря на выявление семейных форм циркадианных расстройств сна (синдром ранней или поздней фазы сна) с аллельными мутациями в одном или нескольких генах, первые исследования этих факторов при депрессии не дали положительных результатов (например, оценка гена часов при большой депрессии или per se гена при биполярном расстройстве). Полиморфизм, связанный с циркадианными часами, по-видимому, связан с одновременной предрасположенностью к САР и вечернему хронотипу. Однако эти исследования пока находятся лишь на начальной стадии. Десинхронизация циркадианного ритма Однако представляется маловероятным, что аффективные расстройства являют собой всего лишь результат мутации генов часов. Скорее всего, внутренняя десинхронизация может быть одним из важных факторов, участвующих в развитии аффективной патологии. Новые данные по десинхронизации в экспрессии гена часов подтверждают это предположение. Гены часов в СХЯ постепенно адаптируются к смещению фазы цикла свет-темнота (как установлено при изменении режима работы и путешествиях со сменой часовых поясов), тогда как гены часов в мышцах, печени и легких ресинхронизируются на своих собственных частотах. Это приводит к двойной десинхронизации, не только между внутренним (СХЯ) и внешним временем, но также между разными часами и органами внутри тела. Более того, часы разных органов реагируют на разные, специфичные для них синхронизаторы, например: прием пищи может довольно быстро стимулировать перестановку часов в печени, тогда как свет не оказывает влияния на ритм печени; часы СХЯ реагируют на свет, но индифферентны по отношению к пище. Периферические часы в мышцах могут ресинхронизироваться под влиянием физических нагрузок. Эти данные способствуют новому подходу к пониманию расстройств циркадианного ритма при депрессии. Поскольку функции периферических часов дополняют функцию центральных часов в поддержании биологического ритма, множество часов в организме и головном мозге только повышает вероятность нарушений в системе регуляции циркадианных ритмов. Причем разные варианты десинхронизации могут приводить к одинаковым физиологическим или психологическим последствиям. Классическая теория расстройств внутреннего циркадианного ритма при депрессии может быть расширена за счет смещений фазы, связанных с синхронизаторами. Даже небольшое снижение интенсивности водителей ритмов или ограничение поведения может ослаблять функцию координации времени не только между внутренними ритмами, но и в соответствии с социальными и физическими часами, что в конечном итоге может приводить к нарушениям настроения, изменениям в суточных колебаниях настроения и ежедневной лабильности настроения. Однако нейробиологические механизмы, под действием которых нарушения циркадианных фазных соотношений реализуются в аффективных расстройствах, остаются неизвестными. Биполярное расстройство, особенно протекающее с быстрой сменой циклов, является наиболее ярким примером аффективной патологии, связанной с аномалиями или изменениями в фазе циркадианного ритма. В этих случаях окружающая среда (свет или темнота), а также поведение (сон или его недостаток) в значительной степени влияют на аффективное состояние. Причем в последнее время эти факторы начали использовать в терапии аффективных расстройств. Регуляция сна Цикл сон-бодрствование является наиболее отчетливым циркадианным ритмом у человека, а нарушения сна относятся к выраженным клиническим проявлениям депрессии. На двухпроцессной модели регуляции сна показано, что гомеостатический процесс S усиливается во время бодрствования и ослабляется во время сна; он взаимодействует с циркадианным процессом C для определения распорядка и архитектуры сна. Эта модель также может использоваться для описания возможных нарушений каждого из этих процессов при депрессии. Клинические расстройства сна с ранними пробуждениями могут быть связаны с нарушениями в активности процесса S при пробуждении (снижение связанного со сном давления) или со смещением процесса С на более раннее время. Известно мно